Zwischen 1835 und 1837 etabliert sich die Familie in Santiago de Compostela, wo der Vater weiterhin als selbstständiger Apotheker tätig ist. Im April 1864 erlebt der fast 19-jährige Murguía eine alle größeren Städte Galiciens erfassende Militärrevolte, die als "Revolution von 1846" in die Galicische Geschichte eingehen soll und die ihr tragisches Ende in den Hinrichtungen der Anführer in Carral endet. Zusammen mit Aurelio Aguirre und Eduardo Pondal nimmt Murguía 10 Jahre später wahrscheinlich am Banquete de Conxo zu ehren der "Märtyrer von Carral" teil, einem politischen Festmahl das von den führenden Politikern scharf verurteilt wird.

Schon von 1844 beginnt Murguía Vorbereitungskurse für ein universitäres Studium zu absolvieren. Sicherlich war es der Wunsch des Vaters, dass der Sohn Pharmazie studiert. Das kulturelle Leben in Santiago de Compostela, an dem Murguía ein sehr viel größeres Interesse hat, findet in diesen Jahren sein Zentrum im Liceo de la Juventud, wo sich Studenten, Schriftsteller und Intellektuelle wie Eduardo Pondal, Aurelio Aguirre und Rosalía de Castro treffen. Aguirre ist zu dieser Zeit Murguías intimster Freund.

Nachdem Murguía 1850/51 im zweiten Anlauf den Vorbereitungskurs für das universitäre Studium der Medizin und Pharmazie bestanden hat, geht er nach Madrid um dort zunächst Pharmazie zu studieren. In Madrid kommt er mit den liberal Denkern und literarischen Kreisen in Kontakt. Er vernachlässigt sein Pharmaziestudium zunehmend und wendet sich immer stärker journalistischer und schriftstellerischer Tätigkeit zu. Er veröffentlicht unter anderem in der Zeitschrift El Museo Universal, wo Gustavo Adolfo Bécquer Ton angebend ist.

Seit 1854 publiziert Murguía in der liberalen Madrider Abendzeitung La Iberia. Mit seinem dort im August des darauffolgenden Jahres veröffentlichten kurzen Fortsetzungsroman Desde el cielo gelingt ihm ein unerwartet großer Erfolg. Diesen kleinen Roman wird er in den folgenden Jahren noch einige Male wiederveröffentlichen. Am 1. Juni soll er auch das ihm zugeschriebene galegische Gedicht Nena das Soidades im Album Elena Avendaños in Druck geben. Neben die ersten literarischen Erfolge gesellt sich mit dem Tod der Mutter ein persönlicher Schicksalsschlag.

Am 10. Oktober 1858 heiraten Manuel Murguía und Rosalía de Castro. 1859 geht die Familie kurzzeitig nach Santiago de Compostela zurück, wo Alexandra, die erste Tochter, zur Welt kommt. Noch im selben Jahr leitet Murguía die Veröffentlichung Castros Erstlingsroman La hija del mar.

Das nie vollendete Projekt des Diccionario de Escritores Gallegos, dessen erster Band 1862 erscheint, verdeutlicht seine frühen Bestrebungen, Galicien seine eigene nationale Identität wiederzugeben. Hier geschieht dies noch auf mehr literaturwissenschaftlichem Gebiet, so wie auch sein mehr als herausgeberisches Eingreifen bei der Publikation Rosalía de Castros Cantares Gallegos im Jahre 1863.

Mit der Veröffentlichung des ersten Bandes seiner im Laufe der Zeit auf fünf Bände anwachsenden Historia de Galicia setzt er 1865 einen Markstein sowohl für das Nationalbewußtsein als auch für die Geschichtsschreibung einer Nation, die ihre Geschichte verloren hatte. Schon 1866 kann der zweite Band folgen, wenn auch der vorgesehene Zeitplan nicht eingehalten werden kann.

Während der September-Revolution von 1868 wird Murguía sogar politisch aktiv. Er ist für kurze Zeit Sekretär der revolutionären Junta Santiago de Compostelas. Doch schon im November zieht er sich weit vom politischen Geschehen in seiner Heimat zurück, indem er einen Posten als Archivar in Simancas in Kastilien annimmt. 1870 wird er dann zum Direktor des Generalarchivs in La Coruñas ernannt und Murguía kehrt mit seiner Familie nach Galicien zurück.

Bemerkenswert und bedeutsam in Murguías schriftstellerischem Schaffen für die später als Rexurdimento bezeichnete literarische Bewegung ist seine Abkehr vom eigentlichen kreativ-literarischem Schreiben und seine Hinwendung zur nicht weniger kreativen, forschenden Geschichtsschreibung Galiciens.

Als Rosalía de Castro 1886 stirbt, arbeitet Murguía schon an seiner Darstellung der Vorläufer der regionalistischen Bewegung Galiciens. Ein Jahr später kann er Los Precursores mit Unterstützung der Zeitung La voz de Galicia in La Coruña veröffentlichen.

Auch initiiert Murguía die im 19. Jahrhundert beliebten literarischen Wettstreite, an denen er auch aktiv teilnimmt. 1891 hält er als Präsident der Juegos Florales de Galicia in Tuy unter anderem die Eröffnungsrede auf galegisch.

Murguía nimmt an den Schriftstellertreffen in der Bücherei A Cova Céltica teil, wo er die Idee zur Gründung einer Akademie der Galicischen Sprache entwickelt. Am 25. August 1906 wird die Real Academia Gallega gegründet, dessen erster Präsident er ist.

Manuel Murguía stirbt am 2. Februar 1923 in seinem Haus in der Straße Santo Agostiño in La Coruña.

Galicien verliert an diesem Tag seinen Chronisten, einen Dichter und Schriftsteller und einen unermüdlichen Promotor, der für die kulturelle und politische Freiheit Galiciens einstand.